NIVOLUMAB: nel cancro del polmone con PD-L1 meno dell’1% mostra una sopravvivenza libera da progressione migliore alla solo chemioterapia

Lo studio di Fase III CheckMate -227 è uno studio randomizzato che fornisce anche importanti informazioni sulle combinazioni tra farmaci immuno-oncologici e tra un immuno-oncologico e la chemioterapia

Per entrambe le combinazioni contenenti nivolumab, sono presentati i risultati secondo il carico mutazionale del tumore (TMB)

Bristol-Myers Squibb (NYSE: BMY) ha presentato oggi i risultati di una parte dello studio di Fase III CheckMate -227, che ha valutato la combinazione di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio e di nivolumab con la chemioterapia vs sola chemioterapia in prima linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con espressione di PD-L1 < 1%, a istotipo squamoso e non squamoso (Part 1b).
I dati mostrano che la combinazione nivolumab e chemioterapia (177 pazienti) ha esteso la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia (186 pazienti) in pazienti con espressione di PD-L1 < 1% (HR 0,74; CI 95%: 0,58 – 0,94). La PFS è un endpoint secondario nella Part 1b dello studio con nivolumab e chemioterapia e i risultati sono basati su un’analisi descrittiva.
In un’analisi esplorativa nei pazienti con elevato carico mutazionale del tumore (TMB) ≥ 10 mutazioni/megabase (mut/Mb) ed espressione di PD-L1 < 1%, i tassi di PFS a un anno erano pari al 45% con nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio (38 pazienti), al 27% con nivolumab e chemioterapia (43 pazienti) e all’8% con la sola chemioterapia (48 pazienti). Nei pazienti con basso TMB (< 10 mut/Mb) e PD-L1 < 1%, il tasso di PFS a un anno era pari al 18% sia con nivolumab e bassa dose di ipilimumab (52 pazienti) che con nivolumab e chemioterapia (54 pazienti), e al 16% con la sola chemioterapia (59 pazienti).
Hossein Borghaei, D.O., study investigator e chief of thoracic medical oncology al Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, ha affermato: “Per la prima volta, CheckMate -227 ha permesso agli oncologi di osservare le combinazioni tra farmaci immuno-oncologici e tra un immuno-oncologico e la chemioterapia nell’ambito di un solo gruppo di pazienti. I risultati di questo studio mostrano che nivolumab con la chemioterapia ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia da sola in prima linea nei pazienti con tumore del polmone che non esprime PD-L1. Insieme alla totalità dei dati dello studio CheckMate -227 presentati ad oggi, questi risultati rafforzano l’opinione che lo stato di TMB fornisce informazioni clinicamente importanti per le combinazioni contenenti nivolumab e che la combinazione di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio ha offerto un’efficacia duratura nei pazienti con alto TMB”.
I risultati della Part 1b dello studio CheckMate -227 sono stati divulgati durante la sessione orale abstract ‘Lung Cancer-Non-Small Cell Metastatic’ del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago (Abstract #9001).
“Nell’attuale panorama di trattamento del NSCLC in continua evoluzione” ha commentato Sabine Maier, M.D., development lead, thoracic cancers, Bristol-Myers Squibb “i dati delle combinazioni contenenti nivolumab viste nello studio CheckMate -227 continuano a far progredire le conoscenze sull’immuno-oncologia, portando a una sempre più precisa comprensione dei biomarcatori predittivi, come il TMB, per determinare quali pazienti possano beneficiare delle cure con combinazioni immuno-oncologiche”.
I risultati indicano inoltre che eventi avversi di grado 3-4, legati al trattamento, sono stati osservati nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio, nel 52% di quelli trattati con nivolumab e chemioterapia e nel 35% di quelli trattati solo con la chemioterapia. I più comuni eventi avversi selezionati legati al trattamento di grado 3-4 con la combinazione di nivolumab e bassa dose di ipilimumab sono stati epatici (8%), gastrointestinali (3%), endocrini (3%), cutanei (3%), diarrea (2%), anemia (2%), fatigue (1%), astenia (1%) e nausea (1%). I più comuni eventi avversi legati al trattamento di grado 3-4 con nivolumab e chemioterapia sono stati anemia (17%), neutropenia (12%), ridotto numero di neutrofili (10%), fatigue (5%), epatici (3%), diminuzione dell’appetito (2%), nausea (2%), gastrointestinali (2%), diarrea (1%), cute (1%) ed endocrini (0,6%).

Lo studio CheckMate -227

CheckMate -227 è uno studio di Fase III in aperto che valuta regimi contenenti nivolumab vs la doppietta chemioterapica a base di platino nel trattamento di prima linea di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, ad istotipo squamoso e non squamoso. Il programma comprende tre parti:
• Part 1a che valuta la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio o la monoterapia con nivolumab vs la chemioterapia in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1;
• Part 1b che esamina la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio o la combinazione di nivolumab con la chemioterapia vs la sola chemioterapia in pazienti con tumori che non esprimono PD-L1;
• Part 2 studia la combinazione di nivolumab con la chemioterapia vs la sola chemioterapia in un’ampia popolazione, indipendentemente dallo stato di PD-L1 o TMB.
Nella Part 1 sono valutati due endpoint co-primari per la combinazione di nivolumab e ipilimumab (vs la chemioterapia): la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 (valutato nei pazienti arruolati in Part 1a) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con elevato carico mutazionale del tumore (TMB) (≥ 10 mut/Mb), con qualunque livello di espressione di PD-L1 (determinato nei pazienti arruolati in Part 1a e 1b).
I dati relativi all’endpoint co-primario di PFS sono stati presentati al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) di Chicago e pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Nella Part 1b dello studio, i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere nivolumab (3 mg/kg ogni 2 settimane) più ipilimumab a basso dosaggio (1 mg/kg ogni 6 settimane) (187 pazienti), oppure nivolumab 360 mg (ogni 3 settimane) in combinazione con la doppietta chemioterapica contenente platino in base all’istotipo, seguita da nivolumab in monoterapia (177 pazienti), oppure doppietta chemioterapica contenente platino in base all’istotipo ogni 3 settimane fino a un massimo di 4 cicli (186 pazienti). Nello studio, il TMB è stato determinato ricorrendo al test validato, FoundationOne CDx.
L’endpoint primario in Part 2 era la sopravvivenza globale.

Tumor Mutational Burden (TMB)

Nel tempo le cellule tumorali accumulano mutazioni che non si riscontrano nelle normali cellule dell’organismo. Il carico mutazionale del tumore (Tumor Mutational Burden, TMB) è un biomarcatore quantitativo che misura il numero totale di mutazioni presenti nelle cellule tumorali. Le cellule tumorali con elevato TMB hanno alti livelli di neo-antigeni che possono aiutare il sistema immunitario a riconoscere i tumori, provocando un aumento delle cellule T che contrastano il cancro e, di conseguenza, della risposta antitumorale. Il TMB è un biomarcatore che può aiutare a prevedere la probabilità che un paziente risponda positivamente all’immunoterapia.
Nivolumab
Nivolumab è un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 che è stato progettato per potenziare il nostro sistema immunitario al fine di ristabilire la risposta immunitaria anti-tumorale. Rinforzando il sistema immunitario contro il cancro, nivolumab è divenuto un’importante opzione di trattamento per molti tipi di tumore.
Il programma globale di sviluppo di nivolumab si basa sulle conoscenze scientifiche di Bristol-Myers Squibb nel campo dell’immuno-oncologia e include un’ampia gamma di studi clinici, in tutte le fasi della sperimentazione, compresa la fase III, in molti tipi di tumori. Ad oggi, nel programma di sviluppo clinico di nivolumab sono stati arruolati più di 25.000 pazienti. Gli studi clinici con nivolumab hanno contribuito ad approfondire le conoscenze sul potenziale ruolo dei biomarcatori nella cura dei pazienti, in particolare nel modo in cui essi possano beneficiare di nivolumab in condizioni che presentano diversi livelli di espressione di PD-L1.
A luglio 2014, nivolumab è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 al mondo ad aver ottenuto l’approvazione dalle Autorità Regolatorie. Attualmente è approvato in più di 60 Paesi, inclusi gli Stati Uniti, l’Unione Europea e il Giappone. A ottobre 2015, la combinazione di nivolumab e ipilimumab è stato il primo regime in campo immuno-oncologico a ricevere l’approvazione dalle Autorità Regolatorie per il trattamento del melanoma metastatico ed è attualmente approvata in più di 50 Paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’Unione Europea.
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