Malattia di Fabry: diagnosi tardive, Italia all’avanguardia per l’assistenza

E’ una patologia rara che riduce l’aspettativa di vita: – 30 anni rispetto al resto della popolazione. Il prof. Antonio Pisani (Università Federico II): “Si può manifestare in modo estremamente vario perché è causata da un gene che presenta 800 diverse mutazioni. Il nostro Paese è in prima linea nella ricerca”

E’ una patologia genetica rara, ma non rarissima, caratterizzata da un accumulo di particolari grassi in varie cellule dell’organismo. Colpisce soprattutto i reni, il sistema nervoso e l’apparato cardio-circolatorio e un paziente ha un’aspettativa di vita fino a 30 anni in meno rispetto al resto della popolazione. E’ la Malattia di Fabry e si calcola che colpisca 700 italiani ma si tratta di un numero sottostimato. In totale i casi potrebbero ammontare a più del doppio. Alle nuove prospettive su una malattia, sotto diagnosticata e di cui si parla ancora troppo poco, è dedicato il convegno nazionale Fabry Excellence Meeting che si tiene oggi e domani a Napoli. In questi due giorni oltre 250 specialisti nefrologi, cardiologi, neurologi, genetisti, dermatologi e oculisti, provenienti da tutta la Penisola, si ritrovano nella città campana per fare il punto sullo stato dell’arte della lotta alla patologia. “La diagnosi può diventare un’“odissea” durante la quale il paziente può passare sotto la lente di osservazione anche di una decina di diversi specialisti – afferma il prof. Antonio Pisani, ricercatore dell’Università Federico II di Napoli -. Dall’insorgenza della malattia alla sua corretta individuazione passano fino a 18 anni per gli uomini e addirittura 25 anni per le donne. La Malattia di Fabry non presenta sintomi specifici ed è ancora poco conosciuta dalla maggioranza del personale medico-sanitario. Si caratterizza dall’insufficienza di un enzima, chiamato alfa-galattosidasi A, e viene determinata da un piccolo gene che può presentare fino ad oltre 800 diverse mutazioni. Quindi la patologia si presenta e manifesta in modo estremamente vario. Tutti questi motivi spiegano le grandi difficoltà che si riscontrano nell’individuarla tempestivamente. E’ quindi fondamentale riuscire ad aumentare il livello di conoscenza e consapevolezza tra tutti gli specialisti che possono essere coinvolti. L’approccio multidisciplinare risulta, infatti, l’unico possibile per affrontare un così grave e complesso problema di salute”. Tra i vari clinici che si occupano della Malattia di Fabry particolare importanza deve essere attribuita al pediatra. “Nelle prime fasi della vita la patologia si manifesta attraverso precisi segni premonitori – sostiene il prof. Marco Spada, Direttore della Pediatria dell’Ospedale Regina Margherita di Torino -. I bambini colpiti lamentano soprattutto dolori brucianti ai palmi delle mani e dei piedi e la scarsa, o totale, assenza di sudorazione che rende impossibile ad un bimbo giocare con i coetanei. Infine si riscontrano di solito anche forti dolori addominali ricorrenti. Sono dunque dei disturbi abbastanza comuni tra i giovanissimi e il pediatra deve imparare a non sottovalutare questi campanelli d’allarme. Se riusciamo a intervenire già durante l’età pediatrica possiamo evitare danni irreversibili ad organi importantissimi”. Al congresso di Napoli, reso possibile grazie al contributo non condizionante di Sanofi Genzyme, ampio spazio è dedicato al tema dei trattamenti. “Oggi abbiamo a disposizione due tipologie di cure – sottolinea il prof. Federico Pieruzzi, Dirigente Medico della Clinica Nefrologica ASST-Monza Ospedale S Gerardo -. La prima è la terapia enzimatica sostitutiva che viene somministrata per via endovenosa ogni 14 giorni. Permette di rallentare la progressione della malattia e addirittura di prevenirla in caso di diagnosi precoce. Da un paio di anni anche in Italia è possibile prescrivere una terapia orale detta “chaperonica”. E’ una molecola in grado di modificare, in quei malati che presentano mutazione specifica, l’accumulo dei grassi. Grazie a questi farmaci possiamo proteggere gli organi colpiti e garantire così una buona qualità di vita ai pazienti”.
“L’assistenza che riusciamo a garantire ai cittadini alle prese con la Malattia di Fabry rappresenta un’assoluta eccellenza del nostro sistema sanitario – aggiunge il prof. Giovanni Duro, Dirigente di Ricerca del Consiglio Nazionale delle Ricerche -. Da oltre 10 anni in quasi tutte le Regioni è disponibile un sistema di terapie domiciliari che permette ai malati di familiarizzare con la patologia ed evitare viaggi inutili verso gli ospedali. Su tutto il territorio nazionale sono poi attivi sette centri di riferimento che presentano un’attività scientifica d’avanguardia. Nel nostro Paese la ricerca medica si sta concentrando soprattutto nello studio dei meccanismi della patogenesi e nei trattamenti precoci”. Le nuove prospettive riguardanti la Malattia di Fabry, che sono affrontate nel meeting di Napoli, riguardano i progressi nella diagnosi e nella terapia. “Stiamo lavorando alla messa a punto di marcatori specifici che potranno individuare sia la gravità della patologia che la risposta al trattamento da parte del paziente – conclude il prof. Antonio Pisani -. Per quanto riguarda invece le novità nelle cure si sta affacciando la prospettiva di un utilizzo combinato della terapia orale insieme a quella enzimatica sostitutiva. Sono poi in corso studi, condotti anche in centri del nostro Paese, per la messa a punto di una nuova terapia genica”

LA MALATTIA DI FABRY

E’ una patologia genetica rara e il numero di nuovi casi l’anno in Italia è di circa 50/60. In totale sono 700 le persone colpite nella Penisola ma il numero effettivo di casi potrebbe essere anche il doppio. Il nome completo è Malattia di Anderson–Fabry e risulta provocata dalla carenza di uno specifico enzima chiamato alfa-galattosidasi A. Questa condizione determina un accumulo di particolari grassi (chiamati glicosfingolipidi) nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo. La Malattia di Fabry è multi-sistemica e coinvolge principalmente:

  • i reni: può portare all’insufficienza renale (fino alla necessità di dialisi o anche di trapianto per il paziente) o a malattia renale all’ultimo stadio

  • il sistema cardio-vascolare: in tutte le sue componenti e provoca, tra gli altri disturbi, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie e eventi cardio-ischemici

  • il sistema nervoso centrale: può essere causa di ictus precoce, neuropatia dolorosa e demenza multi-infartuale

Sintomi e trasmissione
La malattia non presenta sintomi specifici e si manifesta principalmente attraverso: dolori anche molti forti agli arti, febbre e stanchezza, intolleranza agli sforzi, intolleranza al caldo e al freddo eccessivi, disturbi dell’udito e della vista, eruzioni cutanee e problemi gastrointestinali (diarrea, vomito o dolore addominale).

E’ estremamente varia nel modo di presentarsi e manifestarsi anche perché è causata da un gene (GLA OMIM #300644) che può presentare fino ad oltre 800 diverse mutazioni. La trasmissione della patologia è ereditaria ed legata al cromosoma X. Le madri, ad ogni concepimento, hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso ai propri figli (siano essi maschi o femmine). I padri con la Malattia di Anderson-Fabry invece non trasmettono il gene difettoso ai propri figli maschi ma solamente alle femmine. Sono i maschi solitamente a sviluppare i sintomi in maniera più forte. Tuttavia anche all’interno della stessa famiglia la patologia si può manifestare con sintomatologie ed evoluzioni cliniche molto differenti.

La diagnosi
La Malattia di Fabry risulta difficile da diagnosticare. Dall’insorgenza alla sua corretta individuazione passano fino a 18 anni per gli uomini e addirittura 25 anni per le donne. Durante questo lungo lasso di tempo il paziente può essere assistito anche da una decina di diversi specialisti. Si tratta di una patologia con la quale spesso i medici non hanno un’esperienza diretta. Presenta poi sintomi generali riconducibili quindi ad altre malattie più comuni e diffuse tra la popolazione. Inoltre interessa diversi distretti corporei che sono spesso trattati separatamente dagli operatori sanitari. La diagnosi dovrebbe essere formulata il più precocemente possibile, in quanto la malattia progredisce nel corso del tempo portando danni irreversibili agli organi coinvolti. Il test più importante per confermare o meno la presenza dalla patologia è un esame del sangue (detto anche dosaggio dell’attività enzimatica) e viene utilizzato per verificare se sono presenti bassi livelli di attività dell’enzima alfa-galattosidasi, o alfa-GAL.

LE PRINCIPALI TERAPIE

La Malattia di Fabry può essere trattata con la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) o con una terapia orale.

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
E’ un trattamento disponibile per i pazienti fin dal 2001 e in questi anni gli effetti positivi sui diversi organi coinvolti nella patologia sono stati dimostrati da numerosi studi scientifici. La ERT è una terapia specifica (terapia target) che va a sostituire l’enzima carente. Permette di rallentare la progressione della malattia, dove è già presente come danno d’organo, e invece prevenirla in caso di diagnosi precoce. Quindi se l’intervento terapeutico è precoce riesce a bloccare i meccanismi che sono successivi all’accumulo delle sostanze. La terapia viene somministrata tramite infusione endovenosa ogni 14 giorni. Il trattamento va effettuato regolarmente per tutta la vita in quanto il deficit enzimatico presente nei pazienti è cronico. Il dosaggio dell’enzima nella terapia viene calcolato in base al peso corporeo della persona che deve essere curata. Da oltre 10 anni è disponibile in quasi tutte le Regioni italiane un sistema di terapie domiciliari che permette ai pazienti di essere curati senza doversi recare in ospedale. Questo tipo di assistenza consente inoltre al malato di familiarizzare con la patologia.

La terapia orale
Si tratta di una molecola composta da immuno zuccheri e il suo meccanismo d’azione è diverso rispetto a quello dell’ERT. Agisce, infatti, come un “chaperone farmacologico” che lega in modo selettivo il gene alfa-galattosidasi A e ne aumenta la stabilità fisica, il traffico lisosomiale e anche l’attività cellulare. Può essere utilizzata solo in pazienti che presentano specifiche mutazioni genetiche della malattia e per i quali è nota la reattività al principio attivo presente nel farmaco (il migalastat). La terapia ha dimostrato essere efficace dopo 24 mesi nel rallentare il declino della funzionalità renale, nel diminuire ipertrofia miocardica e nel ridurre i disturbi gastrointestinali. E’ stata approvata nell’Unione Europea il 26 maggio 2016 ed è indicata come trattamento a lungo termine negli adulti e adolescenti maggiori di 16 anni con una diagnosi accertata di malattia di Fabry e caratterizzati da una mutazione suscettibile (dette mutazioni ‘amenable’). Dal marzo 2017 è disponibile anche in Italia.

Le nuove prospettive terapeutiche
Grazie alla continua ricerca medico-scientifica stanno emergendo nuove prospettive di cura. In futuro si potrà ricorrere ad una terapia integrata che combini sia quella orale che quella l’enzimatica finora disponibili. Sono in corso studi per mettere a punto trattamenti in grado di aggredire la malattia riducendo l’accumulo di sostanze grasse globotriaosilceramide (GL-3) nel substrato. Sono infine già partiti studi (di fase 1 e 2) per la valutare l’efficacia della terapia genica contro la Malattia di Fabry. Nei prossimi mesi questo programma preliminare coinvolgerà i primi quattro pazienti italiani su un totale di 60 persone coinvolte in tutto il mondo.

 

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