La biologia molecolare nel carcinoma della mammella

Pietro PRINCI
Cattedra di Chirurgia Endocrina
Università Cattolica del S. Cuore Roma
pietroprinci@yahoo.it

pmm_000Antonio SPAVENTA
American British Cowdray Medical Center, Città del Messico
aspaventa@gmail.com

pmm_000Erica GIUSTOZZI
Cattedra di Chirurgia Endocrina
Università Cattolica del S. Cuore Roma
ericagiustozzi@libero.it

La biologia molecolare e le più moderne acquisizioni di genetica stanno avendo un grande impatto su diversi aspetti riguardanti la prevenzione, la prognosi e la risposta al trattamento del carcinoma della mammella.

Il carcinoma della mammella è una malattia eterogenea, nella maggior parte dei casi definita sporadica, cioè ad insorgenza occasionale, in maniera casuale o isolata. Tuttavia si riscontra, come componente, in varie sindromi ereditarie come la sindrome di Li-Fraumeni, dovuta a mutazioni del gene p53, o la sindrome di Cowden in cui spesso è presente una mutazione del gene PTEN.   Nel processo di trasformazione neoplastica e nel mantenimento dell’attività proliferativa, un ruolo importante è svolto dagli oncogéni e dai geni oncosoppressori. I primi stimolano la proliferazione cellulare (quando sono mutati la stimolazione è continua); i secondi normalmente frenano la moltiplicazione delle cellule (quando sono mutati perdono la loro funzione consentendo alle cellule di dividersi).  Passiamo in breve rassegna alcuni punti focali della biologia molecolare del carcinoma della mammella in modo tale da discutere alcune applicazioni alla pratica clinica (1-4).


Â

Geni legati a familiarità per carcinoma della mammella: BRCA1 e BRCA2

I geni BRCA1 (BReast CAncer 1) e BRCA2 (localizzati sul cromosoma 17q e sul cromosoma 13q) codificano per alcuni onco-soppressori correlati a forme familiari di carcinoma della mammella e dell’ovaio. Sono ritenuti responsabili di circa il 5-10% di tutti i carcinomi mammari e risultano implicati in oltre il 65% dei casi ereditari. Una trasmissione ereditaria deve essere sospettata in caso di due o più familiari con carcinoma della mammella prima dei 50 anni, di una storia familiare di cancro della mammella e dell’ovaio, di un carcinoma della mammella nel maschio.

Le linee guida per la prevenzione in donne con una mutazione dei geni BRCA sono rappresentate da autopalpazione mensile della mammella dai 18 anni in poi e da una mammografia ogni anno dopo i 25 anni. Diversi studi hanno messo in luce un’incidenza dell’83% di estrogeno-recettore (ER) negativo nei casi BRCA1 e fino al 76% di ER positivi in caso di mutazioni del gene BRCA2. L’efficacia della profilassi con tamoxifene è comprovata non solo nel ridurre l’incidenza di tumore mammario nei pazienti BRCA1 e 2  ma anche nella significativa riduzione fino al 75% dei casi nei tumori della mammella controlaterale.  La mastectomia profilattica è consigliata da alcuni autori nei pazienti con mutazione dei geni BRCA per la prevenzione del tumori della mammella in casi selezionati (donne che hanno già avuto gravidanze e di età superiore ai 35 anni). Considerando però anche il fatto che non tutti i pazienti con mutazione dei geni BRCA sviluppano il tumore, una diagnosi precoce ed un adeguato trattamento rimangono la scelta migliore. Oncogeni e loro prodotti      Bcl-2      Il bcl-2 (B-cell leukaemia / lymphoma) è un proto-oncogene che codifica per una proteina inibitrice della morte programmata della cellula (apoptosi). Numerosi studi hanno dimostrato che l’espressione della bcl-2 è associata ad una prognosi migliore legata molto probabilmente al fatto che la maggior espressione di tale proteina si collega ad un decremento della proliferazione tumorale. Il bcl-2 non rappresenta, da solo, un fattore prognostico positivo, però sembra essere legato ad un decremento del rischio di recidiva di malattia. Inoltre il bcl-2 è risultato strettamente associato all’espressione di estrogeno recettore (ER) e di recettore progesteronico (PrR) a tal punto che i pazienti recettori-positivi / bcl-2 positivi beneficiano notevolmente della terapia con tamoxifene.


p-53

Il gene p-53 definito “guardiano del genoma” è localizzato sul cromosoma 17p ed è un gene regolatore della trascrizione, stabilizzatore genomico ed inibitore della progressione del ciclo cellulare. Le anormalità del gene oncosoppressore p-53 sono quelle di più comune riscontro nelle malattie neoplastiche in genere e le sue mutazioni, portando alla perdita della regolazione del ciclo cellulare, sono legate ad una prognosi peggiore anche nel carcinoma della mammella. Per determinare le mutazioni del p-53 sono stati condotti studi sia della proteina (con tecniche di immunoistochimica) sia del gene stesso (con il sequenziamento del DNA). Le mutazioni del p-53 variano secondo popolazione e stadio del tumore: hanno maggiore incidenza nei casi con linfonodi positivi, di tumori di maggiori dimensioni e con malattia a distanza. Inoltre la frequenza di mutazioni di tale gene è maggiore nei casi di recidiva di malattia rispetto al carcinoma primitivo e nelle pazienti giovani. La presenza del p-53 mutato si correla con prognosi pessima e sopravvivenza assoluta peggiore rispetto ai casi con p-53 normale. Considerando la risposta al trattamento, è stata dimostrata una miglior risposta alla radioterapia, una predittività per la resistenza alla terapia e per recidive precoci, una pessima risposta al tamoxifene ed alla FEC (Fluorouracile, epirubicina e Ciclofosfamide) ma una buona risposta al trattamento con il paclitaxel. Studi preliminari con tecniche di biologia molecolare fanno sperare che la terapia genetica per i pazienti con mutazioni del gene p-53 possa divenire una nuova modalità di trattamento anche nel carcinoma della mammella.


Her-2neu

L’Her-2neu (noto anche come c-erbB-2) è un oncogene localizzato sul cromosoma 17q e codifica per un recettore transmenbrana del fattore di crescita EGF (Epidermal Growth Factor) appartenente alla famiglia delle tyrosin-chinasi. L’her-2/neu è fondamentale per la regolazione della crescita cellulare poiché stimola la proliferazione cellulare, previene l’apoptosi e stimola l’angiogenesi e le metastasi. Le tecniche di immuno-istochimica sono quelle più comunemente usate per valutare l’espressione del recettore. L’her-2, studiato con l’immuno-istochimica, se iper-espresso (30% dei tumori della mammella) è correlato ad una prognosi peggiore con minor sopravvivenza, maggior incidenza di recidiva e scarsa risposta alla chemioterapia e al trattamento ormonale. La notevole importanza dell’Her-2 è legata alla recente introduzione in commercio di un farmaco basato su anticorpi monoclonali anti-her2 (Rhu-Mab) che si legano selettivamente al dominio extracellulare del recettore stesso. Il Trastuzumab® ha mostrato promettenti risultati nei pazienti Her-2 positivi sia somministrato da solo che, ancor meglio, insieme ad altri chemioterapici. L’Her-2 va considerato un indicatore prognostico negativo capace di predire la risposta alla terapia e pertanto deve essere incluso nella normale routine di valutazione dei pazienti con cancro della mammella.


Â


pmm_005


Nelle tabelle 1 e 2 vengono riportati numerosi altri geni e/o proteine coinvolti nella carcinogenesi del tumore mammario e che svolgono o potrebbero svolgere un ruolo nella diagnosi, prognosi e terapia. Tuttavia il carcinoma della mammella è una patologia estremamente eterogenea con numerosi sottogruppi che possono richiedere un trattamento specifico. E proprio da tecnologie di biologia molecolare come quella del DNA ricombinante o del cDNA array (capace di definire l’espressione genica di una cellula) potrebbero – in un futuro non molto lontano – venire le conoscenze per una terapia più specifica ed efficace.

Â

Annunci

Commenta per primo

Rispondi

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.